Убиваем раковые клетки
Некодирующие РНК убивают раковые клетки, блокируя сразу несколько жизненно важных для них генов
Белок CD95 — одна из ключевых молекул, обеспечивающих выживание раковых клеток. Давно известно, что можно заблокировать производство этого белка с помощью некодирующих РНК. При этом запускается несколько путей гибели клеток опухоли одновременно. Группа исследователей из США и Великобритании обнаружила, что эти некодирующие РНК параллельно тормозят работу еще нескольких генов, необходимых для выживания раковой клетки, что приводит к ее гибели. Теперь становится ясно, что ген CD95 связан с другими ключевыми генами в раковой клетке. И, возможно, у нас появится новый способ борьбы с опухолевыми клетками.
Опухолевая трансформация клетки сопровождается не только изменением механизмов ее роста и деления, но и включением новых сигнальных каскадов. Один из них запускается при связывании белка CD95 (рецептора), расположенного на поверхности клетки, с белком CD95L (лигандом), находящимся на поверхности другой клетки. В здоровых клетках этот сигнальный каскад приводит к гибели клетки по механизму апоптоза и запуску каспаз — ферментов, расщепляющих клеточное содержимое. Его используют лимфоциты для избирательного уничтожения «сомнительных» клеток организма, то есть он работает как естественная противоопухолевая защита. Однако в раковых клетках активация CD95, наоборот, позволяет клеткам выжить. Более того, в опухоли практически не удается обнаружить раковые клетки без этого белка.
Впрочем, справедливости ради следует отметить, что связывание CD95 и CD95L положительно влияет на клетки и в некоторых других ситуациях — например, при поддержании жизнеспособности стволовых клеток, нейрогенезе и регенерации печени. Из этого можно заключить, что наши знания об этом многофункциональном сигнальном каскаде далеко не полны (см. P. Ceppi et al., 2014. CD95 and CD95L promote and protect cancer stem cells).
Но вернемся к раковым клеткам. Еще несколько лет назад было обнаружено, что достаточно лишить раковую клетку белка CD95 или его лиганда CD95L, чтобы она погибла. При этом одновременно запускается несколько механизмов гибели (рис. 1) и наблюдаются черты как некроза (набухание клетки и накопление активных форм кислорода — агрессивных кислородсодержащих молекул), так и апоптоза (повреждение ДНК, активация ферментов каспаз и повреждение митохондрий). Такую форму гибели назвали DICE (death induced by CD95 elimination; смерть, вызванная удалением CD95) (см. A. Hadji et al., 2014. Death Induced by CD95 or CD95 Ligand Elimination). Этот механизм проверили на разных известных типах рака, и оказалось, что везде он работает.
Авторам удалось показать, что миРНК к CD95 и CD95L убивают раковые клетки вне зависимости от работы белков CD95 и CD95L. Эти миРНК связываются с иРНК других генов, несущих определенные последовательности, и разрушают их с помощью РНК-интерференции. В генах, критичных для выживания, эти последовательности встречаются гораздо чаще, чем в других. Поэтому происходит блокада работы генов выживания, и раковая клетка погибает посредством механизма, сочетающего черты разных типов клеточной смерти.
Эта работа имеет несколько важных следствий. С одной стороны, РНК-интерференция может оказаться важным методом борьбы с опухолями. Поскольку миРНК к CD95 и CD95L активируют одновременно несколько путей гибели клетки, то маловероятно, что клетка опухоли окажется устойчивой ко всем. Даже если в ней тем или иным способом заблокирован апоптоз, то сработает некроз, и наоборот. Кроме того, авторы отсылаются к своим предыдущим работам, в которых они показали, что миРНК более эффективны против раковых клеток, чем против здоровых. Они объясняют это тем, что в раковых клетках снижено общее количество миРНК (как они тоже обнаружили ранее). Возможно, при этом у токсичных миРНК меньше конкурентов, и их действие оказывается более эффективным. Авторы также ссылаются на свое параллельное исследование, в котором они обработали наночастицами, содержащими миРНК к CD95 и CD95L, опухоль в яичнике мыши. При этом им удалось вызвать некроз опухоли, не навредив остальным органам животного.
С другой стороны, вызывает интерес сам факт наличия подобных токсичных РНК в клетке. Если миРНК, провоцирующая гибель клетки, комплементарна к последовательностям CD95 и CD95L, то это значит, что из иРНК, кодирующих эти белки, можно теоретически такие миРНК получить. И тогда начинает вырисовываться новый механизм, которым клетка теоретически могла бы сопротивляться раковой трансформации. Клетка становится опухолевой → растет экспрессия CD95 и CD95L → в клетке накапливается их иРНК → часть ее разрезают на кусочки → получаются миРНК → они блокируют гены выживания → клетка умирает. Однако до сих пор неизвестно, работает ли этот механизм в действительности. И возникает логичное предположение, что это не единственные последовательности, обладающие такими свойствами. Возможно, это только первый шаг на пути понимания нового механизма регуляции клеточной судьбы.
Источник: William Putzbach, Quan Q. Gao, Monal Patel, Stijn van Dongen, Ashley Haluck-Kangas, Aishe A. Sarshad, Elizabeth T. Bartom, Kwang-Youn A. Kim, Denise M. Scholtens, Markus Hafner, Jonathan C. Zhao, Andrea E. Murmann, Marcus E. Peter. Many si/shRNAs can kill cancer cells by targeting multiple survival genes through an off-target mechanism // eLife. 2017. V. 6. P. e29702. DOI: 10.7554/eLife.29702.
Подготовлено по материалам:
